comprometimento do efluxo Aβ e inflamação ligada ao acúmulo cerebrovascular de amiloide

May 15, 2023

Biologia da Comunicação volume 6, Número do artigo: 2 (2023) Cite este artigo

2802 acessos

4 Citações

39 Altmétrica

Detalhes das métricas

O comprometimento das vias vasculares de eliminação de β-amilóide (Aβ) cerebral contribui para a doença de Alzheimer (DA). O dano vascular é comumente associado ao diabetes. Aqui, mostramos em tecidos humanos e ratos modelo AD que o polipeptídeo amiloide de ilhotas de transmissão sanguínea (amilina) secretado pelo pâncreas perturba a depuração de Aβ cerebral. As concentrações de amilina no sangue são maiores na DA do que em pessoas cognitivamente não afetadas. A amilina formadora de amilóide acumula-se nos monócitos circulantes e co-deposita-se com Aβ na microvasculatura cerebral, possivelmente envolvendo inflamação. Em ratos, a expressão pancreática de amilina humana formadora de amilóide de fato induz inflamação cerebrovascular e co-depósitos de amilina-Aβ. O transporte de Aβ mediado por LRP1 através da barreira hematoencefálica e a depuração de Aβ através da drenagem do fluido intersticial ao longo das paredes vasculares são prejudicados, conforme indicado pela deposição de Aβ nos espaços perivasculares. No nível molecular, os depósitos cerebrovasculares de amilina alteram a expressão de genes cerebrais imunes e relacionados à hipóxia. Esses dados convergentes de humanos e animais de laboratório sugerem que a alteração da amilina transmitida pelo sangue poderia potencialmente reduzir os depósitos de amilina cerebrovascular e a patologia Aβ.

A doença de Alzheimer (AD) é caracterizada pela superexpressão e/ou depuração prejudicada de Aβ que pode estar relacionada a uma predisposição genética de início precoce para a patologia Aβ (DA familiar) ou ocorrer esporadicamente com a idade (DA esporádica)1. Os fatores que equilibram a eliminação efetiva versus o acúmulo de Aβ não foram totalmente definidos. As vias bem estabelecidas de depuração de Aβ cerebral incluem a drenagem do fluido intersticial ao longo das paredes dos vasos sanguíneos cerebrais, o transporte através da barreira hematoencefálica (BHE) e o metabolismo pela microglia e macrófagos perivasculares2,3,4.

A amilina (também conhecida como polipeptídeo amiloide das ilhotas) é um hormônio das células β pancreáticas co-liberado com a insulina5, atravessa a BHE6 e está envolvida na regulação central da saciedade7. Em pessoas com diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2), a amilina forma amiloide pancreática8,9,10 (prevalência >95% na autópsia)10 e está associada à inflamação pancreática11,12,13. Dados de diferentes equipes de pesquisa mostram que a amilina co-agrega sinergicamente com Aβ no tecido do parênquima cerebral e também se deposita nas arteríolas e capilares cerebrais, tanto na DA esporádica quanto familiar14,15,16,17,18,19,20,21 ,22,23,24. Concentrações mais altas de amilina derivada do pâncreas no sistema nervoso central estão associadas a uma maior frequência de comprometimento cognitivo21,22,23,24. Em ratos APPswe/PS1dE9 (APP/PS1), a expressão pancreática de amilina humana (a amilina de roedores não é amiloidogênica) acelera os déficits de comportamento e a deposição de Aβ no cérebro21. Em ratos sem patologia Aβ (o rato HIP), a expressão pancreática de amilina humana formadora de amilóide promove depósitos de amilina cerebrovascular levando a neuroinflamação18,25,26 e déficits neurológicos18,21,25. Esses dados formam a base de nossa hipótese de que concentrações aumentadas de amilina formadora de amilóide no sangue promovem a deposição de amilina cerebrovascular e são fatores contribuintes críticos para a inflamação perivascular e interrupção da depuração de Aβ na DA. Para determinar uma associação potencial entre a amilina derivada do pâncreas no sangue e a depuração de Aβ cerebral prejudicada, medimos as concentrações de amilina no sangue de humanos com demência do tipo DA versus indivíduos cognitivamente intactos e avaliamos as relações com parênquima cerebral e Aβ vascular. Para entender o mecanismo e descobrir novos alvos terapêuticos para reduzir/prevenir o desenvolvimento da patologia Aβ cerebral, realizamos caracterizações fisiopatológicas comparativas das vias de depuração Aβ cerebral em ratos transgênicos expressando amilina humana formadora de amilóide no pâncreas versus ratos controle que expressam endógeno, não -amiloidogênica de rato amilina. Os resultados deste estudo podem ajudar a entender melhor como a alteração da amilina transmitida pelo sangue pode ser usada como uma estratégia terapêutica para reduzir potencialmente os depósitos de amilina cerebrovascular e a patologia Aβ.